Autor de más de 1.500 artículos científicos y Editor-Jefe de Journal of Genomic Medicine and Pharmacogenomics, Journal of Experimental Research in Pharmacology y Gen-T es pues una referencia mundial en alzheimer y otras patologías neurodegenerativas. Como el parkinson pues también desarrolló en Ebiotec un nutracéutico inocuo para esa enfermedad -el Atremorine– que protege del daño oxidativo el ADN, las proteínas y los lípidos y además de antioxidante es antiinflamatorio y neuroprotector al ser rico en levodopa natural, precursor natural de la dopamina. Ayuda pues a regenerar las neuronas dopaminérgicas de la degeneración motora y cognitiva que da lugar a ese trastorno cerebral incapacitante. Se trata de un producto cuya ingesta ha demostrado aumentar el nivel de dopamina ¡entre un 500% y un 4.000% en apenas 30-60 minutos durando el efecto hasta 12 horas! del que ya hablamos en el nº 203 teniendo el lector esa información en el reportaje Atremorine: nutracéutico inocuo eficaz en parkinson que puede consultar en nuestra web: www.dsalud.com.
En cuanto al alzheimer la Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que la sufren entre el 60% y el 70% de los 47 millones de personas que padecen demencia previéndose que en 2050 -en poco más de tres décadas- esa cifra pueda llegar a ¡132 millones! Grave problema del que no escapa España pues según el Centro Nacional de Epidemiología el 7,3% de los mayores de 65 años padece hoy la enfermedad pronosticándose que en 2050 la cifra llegará al millón de enfermos.
¿Y qué se está haciendo para afrontar el problema? Pues básicamente buscar productos que neutralicen en el cerebro los efectos de las proteínas beta-amiloide y tau que en forma de placas y ovillos neurofibrilares respectivamente siguen siendo las principales dianas terapéuticas. Especialmente usando vacunas. De hecho la primera apareció en 1999 de la mano del investigador estadounidense Dale B. Schenk -fallecido en 2016 a causa de un cáncer de páncreas- utilizando para su elaboración un antígeno de la proteína beta-amiloide. El caso es que como los resultados en animales fueron espectaculares se dio paso a un estudio multicéntrico con humanos en Estados Unidos y Europa pero al poco de ser vacunados muchos empezaron a morir infiriéndose al estudiar lo acaecido que esa vacuna provoca microinfartos cerebrales y, sobre todo, meningoencefalitis. Resulta que las células gliales identificaban los antígenos de la vacuna y los atacaban pero en esa labor de «limpieza» atacaban también a las propias neuronas. Resultado que dio lugar a un parón radical en el desarrollo de vacunas y al miedo escénico en la industria farmacéutica con lo que el desarrollo de otras posibilidades se paralizó durante casi una década. Hoy, sin embargo, se ha vuelto a investigar y solo en España hay al menos dos grupos buscando otra posible vacuna… pero esta vez inocua.
Uno de ellos es el laboratorio Araclon Biotech -perteneciente al Grupo Grifols- que ya ha iniciado un ensayo clínico fase 2 diseñado para confirmar la seguridad y tolerabilidad de su vacuna -llamada ABvac40- y establecer las dosis. Se trata de un ensayo multicéntrico que se realizará durante dos años en 22 clínicas europeas (18 de España, 2 de Francia, 1 de Suecia y 1 de Italia) con 120 enfermos diagnosticados de alzheimer -unos aún sin síntomas y otros con deterioro cognitivo leve- a la mitad de los cuales se les pondrá la vacuna y a la otra mitad un placebo. Se trata de una vacuna que lleva péptidos de beta-amiloide para activar la respuesta inmune.
El otro grupo es el que dirige el Dr. Cacabelos -miembro de nuestro Consejo Asesor desde su constitución- cuya vacuna nace con excelentes expectativas ya que además de ser en principio inocua sería preventiva y terapéutica. Notable diferencia que nos ha llevado a entrevistarle acudiendo éste para ello a la redacción de Discovery DSALUD Televisión (vídeo que en breve se subirá a nuestro canal). Adelantamos en cualquier caso que en este texto no nos limitamos a transcribir la entrevista pues además de ser muy larga parte de lo que nos contó ya ha sido publicado en otros números y hay otros aspectos que conviene recordar y han sido pues añadidos. En todo caso los interesados en visualizarla entera pueden hacerlo entrando en nuestro canal: www.dsalud.com/dsalud-tv
VACUNA PREVENTIVA Y TERAPÉUTICA
-Díganos, doctor: ¿cuándo comenzó la investigación que ha dado lugar a la vacuna EB-101?
-En 2005. Tras el fracaso de la vacuna de Schenk inferimos que lo que había que hacer era engañar a la microglía para aprovechar lo positivo de la vacunación -la limpieza de las proteínas beta-amiloide- pero evitando la destrucción de las propias neuronas. Para ello diseñamos una estrategia de camuflaje doble creando un liposoma -una bolsita de lípidos- dentro de la cual metimos los alérgenos y en sus paredes un factor neutrófico capaz de estimular la supervivencia de las neuronas (esfingosina-1-fosfato) y conseguir así que la glía solo ataque a los antígenos.
Empezamos a ensayar la vacuna en animales transgénicos a los que insertamos genoma humano responsable de alzheimer -las mutaciones más letales de la especie humana- a fin de que se reprodujese la patología en el cerebro de los ratones. Y después empezamos a administrar la vacuna y observamos que en el 100% de los animales que habíamos vacunado no aparecía la enfermedad pasada la edad en la que los animales de control sí la desarrollaban. Luego la respuesta fue espectacular. El segundo objetivo importante era saber si habíamos evitado los microinfartos y la reacción de la microglía que daba lugar a la meningoencefalitis letal así que analizamos el cerebro de los animales y vimos que no había ni microhemorragias ni reacción microglial. Por tanto estábamos en el buen camino.
Pero es que además dejamos que un grupo de animales siguiera desarrollando la enfermedad y después de un tiempo, cuando la misma se había manifestado y la degeneración cerebral estaba activa, les administramos la vacuna y vimos que en animales cuyas neuronas estaban dañadas pero no habían muerto se producía regeneración cerebral. Obviamente las neuronas muertas no resucitan. Y concluimos que el modelo que habíamos desarrollado tenía ese efecto dual -profiláctico preventivo y terapéutico- por lo que en 2010 presentamos en la oficina de patentes de Estados Unidos la patente que ahora ha sido definitivamente aprobada.
-¿Cuál es la situación actual de la vacuna?
-Los estudios preclínicos están ya perfectamente diseñados y preparados para que una multinacional con nervio económico y financiero se decida a probarla. Entre 2013 y 2015 la guerra fratricida de la inmunoterapia en el alzheimer explosionó al ver que hay procedimientos como el nuestro que evitan los microinfartos y, por tanto, garantizan la eficacia del producto. Y casi todas las grandes multinacionales se han posicionado ya con productos propios o productos comprados en el mercado internacional. Y, lo que es peor, los chinos se han posicionado con 16 vacunas similares. Por tanto la oferta en estos momentos es fantástica. Yo estoy convencido de que en un número importante de las 24 vacunas que hay en el mercado el desarrollo tecnológico es bueno; entre ellos el de la nuestra. La oferta industrial es enorme. Ahora lo que hay que hacer es apostar financieramente por dos o tres líneas de aquellas que son tecnológicamente más seguras y sofisticadas y desarrollarlas para que en un horizonte de 8 años pueda empezar a verse el efecto clínico. La ventaja de la nuestra es, como decía, que puede ser preventiva y terapéutica.
-¿Se trata de una vacuna genérica útil para todos los enfermos de alzheimer?
-No. Y es importantísimo no crear falsas expectativas. No estamos diciendo que la inmunoterapia del alzheimer vaya a curar el alzheimer. Podemos llegar a curar al 20% o 30% de los pacientes con alzheimer que tienen la mutación específica para la cual hemos diseñado el antígeno que sirve de elemento inmunoterapéutico. La población, los administradores de la salud, los estados, la FDA y sobre todo la industria deben saber ponderar. Es un salto tecnológico muy importante pero no hay que generar una ilusión especulativa que confunda a la población. Estamos hablando de un beneficio máximo para el 20-30% del colectivo de pacientes con enfermedad degenerativa primaria.
BETA-AMILOIDE Y TAU, LOS GRANDES OBJETIVOS
-Con la vacuna se pretende eliminar las placas de beta-amiloide pero, ¿realmente está claro su papel en el alzheimer?
-Creo que hay que dejar algunas cosas claras sobre la función de la proteína beta-amiloide. Primero, existen personas normales de cien años que tienen depósitos de beta-amiloide y ni padecen alzheimer ni ningún tipo de demencia; son cognitivamente perfectas. Por tanto, por sí misma, la presencia de beta-amiloide en el cerebro no tiene por qué ser patógena. La proteína amiloide mutada, es decir, el precursor de la proteína beta-amiloide mutada cuya expresión anómala da lugar a los depósitos de beta-amiloide solo aparece en uno de cada 500 casos de alzheimer. Es pues un fragmento muy pequeño de la causa de la enfermedad ya que existen más de 600 genes distribuidos en nuestro genoma -y tiene unos 35.000- que pueden estar involucrados en la degeneración cerebral. Por tanto la beta-amiloide no tiene por qué ser causa de degeneración cerebral.
Y en el supuesto de que la enfermedad sí girase en torno a la proteína beta-amiloide el hecho se puede interpretar de dos formas diferentes. Partamos de la base de que la proteína beta-amiloide, en sí misma, es necesaria porque forma parte de la estructura de nuestro genoma: se codifica en el gen APP precursor de la beta-amiloide. Pues bien, puede ocurrir lo mismo que pasa con la proteína priónica: que se inserte en nuestro genoma y sea fundamental como agente neuroprotector o que está mutada y de lugar a la enfermedad priónica. En el alzheimer mutaciones muy severas en el gen APP pueden dar lugar a la enfermedad pero también puede ocurrir lo contrario, que la beta-amiloide -como proteína estructuralmente neurotrófica- sirva de elemento defensivo de nuestro cerebro y se active como mecanismo de defensa cuando se produce un daño isquémico, oxidativo, traumático o de otro tipo. El problema no es pues la proteína beta-amiloide sino la cantidad acumulada. Y lo más probable es que en pequeñas cantidades sea trófica y en grandes cantidades, por sobreproducción o como reacción defensiva, su acúmulo excesivo se convierta en tóxico.
En cualquier caso en aquellos que cumplen el criterio de enfermedad de alzheimer la presencia de la beta-amiloide no deja de ser más que la expresión de que el cerebro está dañado. Y nuestra vacuna no está diseñada para destruir la beta-amiloide: se diseñó para limpiar el exceso de beta-amiloide. Y desde ese punto de vista la vacuna debiera ser útil.
-¿Cuáles serán los siguientes pasos?
-La vacuna está ya lista para entrar en ensayos clínicos. Es pues a partir de ahora cuando nos planteamos hacerlos. Pero si me pregunta por cuándo podremos empezar a tener resultados médicos fiables, en términos de eficacia y toxicidad, le diré que no antes de cinco años. Los trámites burocráticos, la realización de ensayos multicéntricos en Europa y Estados Unidos y la puesta en el mercado pueden luego suponer dos, tres o cinco años más. Por tanto, antes de una década va a ser difícil que encontremos una solución profiláctica para este grupo de pacientes.
EL GENOMA, CLAVE EN EL ALZHEIMER
-Se calcula que para el año 2030 los casos de alzheimer se duplicarán. ¿Es imparable la expansión de la enfermedad?
-Sin duda las peores perspectivas se cumplirán en la próxima década pero de lo que hay que ser conscientes es de que el alzheimer ha existido siempre. La causa del aumento de esta demencia en estos momentos es debida a que la esperanza de vida en el último siglo se ha duplicado. Ha pasado de 42 a más de 80 años en Europa y países avanzados. Y, lógicamente, la prevalencia de la enfermedad va aumentando con la edad. Por ejemplo, a los 60 años la prevalencia es del 1% pero a los 85 es del 35%. Por tanto, cuanto más viva la gente más posibilidades habrá de padecer demencia; no necesariamente alzheimer. La demencia degenerativa pura suele ser más temprana y a partir de los 70 años es muy difícil encontrar casos de alzheimer puro. Generalmente son casos de demencia mixta: demencias vasculares, demencias carenciales, metabólicas, etc. Por tanto esta cifra se va a duplicar en los próximos 20-30 años así como el coste, que es un tema muy importante junto a la cuestión epidemiológica. En España el coste medio paciente/año está entre los quince y veinticinco mil euros. Desde un punto de vista sociosanitario y socioeconómico los países deben pues estar listos para afrontar esta epidemia.
-¿Qué se sabe hoy a ciencia cierta de las causas del alzheimer?
-Sobre el alzheimer se ha estudiado muchísimo en los últimos 30 años. El propio Alois Alzheimer, al identificar la enfermedad, vio que se caracterizaba por depósitos de proteínas beta-amiloide en las neuronas y por la presencia de ovillos neurofibrilares. Y esas dos teorías han sido las que han dominado toda la esfera etiopatogénica de la demencia. La gran pregunta que nos plantearnos hoy es si esa presencia es la causa o la consecuencia de la enfermedad. Yo creo que el primer problema en la concepción del alzheimer es haberse centrado durante todo ese tiempo en la beta-amiloide y la tau, haber invertido enormes cantidades de dinero en esa línea de trabajo. Qué duda cabe de que eso ha estado alimentado por conflictos de interés de personas, industria y otros factores pero de esa manera se han ignorado otras muchas hipótesis de trabajo, la mayoría de ellas válidas.
En estos momentos lo más avanzado -y lo más sensato- es señalar que el alzheimer puro es la consecuencia de múltiples defectos en nuestro genoma; de hecho hay más de 600 genes defectuosos identificados ya y quien hereda esa carga genómica tiene un cerebro vulnerable. Sus neuronas son mucho más vulnerables a una muerte prematura. En esas personas sus neuronas empiezan a morir cuando a los 30-35 años su cerebro deja de madurar. Esto es muy importante tanto desde el punto de vista etiopatogénico como desde el abordaje de la enfermedad porque disponemos de 30 años para tratar de interceptar la enfermedad; hasta los 60-65 que es cuando se empieza a manifestar.
-¿Y cómo interceptar ese proceso degenerativo?
-Empezando por jerarquizar el peso específico que tiene cada uno de esos defectos genómicos. No todos tienen por encima del 30-40%. Siendo las personas portadoras del APOE4 -que es la variante alélica de riesgo- las que merecen especial atención. En esos casos se puede elaborar un proceso de prevención y tratar de eliminar todos los factores de riesgo que a lo largo de los últimos 30 años hemos visto que contribuyen a matar a esas neuronas genéticamente vulnerables. Por tanto la primera idea que debemos erradicar es que todos generaríamos demencia si viviéramos bastante. Eso es una falacia. Hay cerebros vulnerables que más tarde o más temprano e independientemente del tipo de vida que tengan van a desarrollar demencia. Hay cerebros condenados ya en épocas tempranas de la vida a desarrollar una demencia y hay cerebros fantásticos que si no tienen esa carga genómica pueden llegar a los noventa o cien años sin demencia.
El componente genético es en estos momentos el concepto más poderoso relacionado con el alzheimer en cuanto a las causas. Y luego hay multitud de factores de riesgo que asociados a estos factores primarios genéticos colaboran para desencadenar la enfermedad: traumatismos, abuso de sustancias tóxicas, psicofármacos, isquemias cerebrales, problemas cardiovasculares que generan problemas cerebrovasculares con secuestro de sangre al cerebro, síndromes carenciales con déficit de fólico, factores medioambientales, etc.
Otro tema importante ligado al tema de las causas es que existen más de 80 tipos diferentes de demencias y no podemos pues meter todas en el mismo saco del alzheimer porque dependiendo de la causa que origine cada enfermedad el abordaje diagnóstico y el abordaje terapéutico son diferentes.
-En Estados Unidos hay varios equipos de investigadores que califican hoy el alzheimer como un tipo de diabetes; de hecho la llaman diabetes tipo 3. ¿Puede ser por tanto una enfermedad metabólica?
-Es un factor de riesgo más; pero uno más. No es la causa; ni mucho menos. La demencia es una entidad poligénica, compleja y multifactorial. Yo creo que es altamente arriesgado asociarla a un solo factor. El camino para que una neurona muera -cuando es genéticamente vulnerable- es múltiple por las razones que mencioné antes. No hay duda de que la propia diabetes es un factor de riesgo. Como la hipercolesterolemia es un factor de riesgo. Pero la hipercolesterolemia en un paciente con APOE4 implica que ese paciente, a partir de los 30-35 años, comenzará a desarrollar una ateroesclerosis que le va a lesionar su corazón y las arterias del cerebro. Y esa persona, a los 60, es lógico que tenga un problema cerebral o cardíaco. Prueba de ello es que en Europa Occidental no hay personas mayores de 70 que tengan APOE4. Porque esa variante genética los mata muchos años antes o del corazón o de la cabeza. Sin embargo, la forma APOE2 del mismo puede ser beneficiosa. La mayoría de los octogenarios son APOE2. Entender estas cosas es muy importante para que la Medicina empiece a diagnosticar con mayor precisión y para que seamos mucho más específicos a la hora de prevenir y tratar la enfermedad. La variante APOE-3 es la más común en la población normal.
AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO
-¿Cuánto se ha avanzado en estos años en el diagnóstico de la enfermedad?
-Clínicamente el alzheimer no es difícil de diagnosticar. En el pasado se crearon muchas fabulaciones y se hicieron muchas estupideces como decir que la única confirmación diagnóstica era la biopsia cerebral. Ni siquiera la biopsia cerebral es suficiente si basamos el diagnóstico en la beta-amiloide o en la tau porque hay cerebros de centenarios que no han tenido alzheimer y tienen tau y beta-amiloide. En estos momentos hay protocolos excelentes para hacer un buen diagnóstico lo que incluye un buen protocolo anamnésico, una analítica de laboratorio completa para excluir otras patologías que puedan estar incidiendo negativamente sobre el cerebro y, lógicamente, pruebas de neuroimagen en alta resolución. Incluso se pueden conseguir imágenes estáticas y funcionales con PET. Y también hay marcadores para conocer si hay acúmulo de beta-amiloide o no. Asimismo se puede recurrir si se quiere -aunque la especificidad no es buena- al análisis del líquido cefalorraquídeo para ver la relación entre la tau y la beta-amiloide. Como ve, ambas están siempre presentes.
Pero junto a todo lo demás el factor que más ayuda a determinar el mayor o menor grado específico de demencia es el análisis genómico; incluyendo un grupo importante de genes. Con la clínica ves la evolución, ves el deterioro de la memoria, ves la alteración de la conducta… En las pruebas psicométricas ves la progresión del deterioro de la memoria y en la resonancia magnética ves si hay un componente vascular o es un componente atrófico puro. Con la analítica excluyes otras patologías que puedan estar simulando una demencia sin que la tengamos. Y con el diagnóstico genómico haces de alguna manera la confirmación diagnóstica sin grandes molestias para el enfermo.
Este sería el protocolo ideal. Ahora bien, ¿este protocolo se usa de forma rutinaria en todas partes? No. En la mayoría de los diagnósticos de demencia tratados en la sanidad pública llegas a la neuroimagen pero no se hace de rutina un análisis del líquido cefalorraquídeo y mucho menos un análisis de rastreo genómico.
-¿Qué sirve -si hay algo que verdaderamente sirva- en el tratamiento de los enfermos de alzheimer?
-El primer error que hay que asumir es que la lucha contra las enfermedades degenerativas no será nunca eficaz si esperamos a tratarlas cuando aparezcan los primeros síntomas. Si un cerebro está muriendo 20 o 30 años antes de que aparezcan los síntomas cuando éstos afloren miles de millones de neuronas habrán ya muerto y no va a haber pues tratamiento, ni estimulación cognitiva, ni intervención externa que vaya a restaurar ese cerebro. Y esto no solamente vale para el alzheimer, vale para todas las enfermedades cerebrales degenerativas. Todas están destruyendo el cerebro muchos años antes de su aparición.
En lo que hay que enfatizar pues, en lo que hay que invertir, es en identificar a esas personas muchos años antes de la aparición de los síntomas para protegerlas. Y ahí es donde irremediablemente hay que ir al diagnóstico molecular. Diagnóstico que incluye dos modalidades: los biomarcadores moleculares y el diagnóstico genómico. En la medida en que tengamos perfectamente identificados el componente genómico y los biomarcadores específicos para un alzheimer, un parkinson, una esclerosis o una ELA podremos identificar a la persona en riesgo. Y existe mayor riesgo en aquellas familias donde generación tras generación aparece la enfermedad. En esas familias hay que empezar a proteger a las personas en función del número de defectos genéticos que presenta. Y ahí es donde podemos, uno a uno, ir eliminando todos los factores de riesgo medioambiental o endógenos asociados a la enfermedad. Podremos así actuar profilácticamente sobre el corazón, sobre la diabetes, sobre la ateroesclerosis, sobre el cuadro carencial… En fin, decenas de factores de riesgo que son manejables. Pero primero hay que identificar quién está en riesgo y quién no.
-¿Y qué puede hacerse con los millones de enfermos ya diagnosticados?
-La solución farmacológica ha fallado. En 1993 se aprobó el primer fármaco contra el alzheimer, laTacrina. En aquel momento se pensó que el alzheimer se debía a un déficit colinérgico porque la acetilcolina es un neurotransmisor fundamental para la memoria y se decía -por analogía con el parkinson- que la acetilcolina era para el alzheimer lo que la dopamina al parkinson. Craso error. Porque el alzheimer es un proceso mucho más global. Afecta de una manera más panencefálica a múltiples funciones del cerebro de naturaleza superior mientras que el parkinson está mucho más restringido a la función psicomotriz. Y tras la Tacrina salió toda una gama de fármacos: el donepezilo, la galantamina, la rivastigmina…
En 1992 nosotros propusimos el desarrollo de un “nuevo” fármaco, la memantina, que en realidad no era nuevo porque se utilizaba desde 1976 para desintoxicar a los pacientes que abusaban o se les estaba dando en exceso neurolépticos que deterioraban el cerebro. En ese cometido era un fármaco bastante eficaz. La idea surgió en nuestro centro médico y luego la asumieron los alemanes que son los dueños de la patente. Nos pidieron que investigáramos si era real o no que la memantina podía tener efecto neuroprotector y efectivamente lo tenía. Es un fármaco que desintoxica el cerebro machacado con neurolépticos y ayuda a las neuronas que no están funcionando bien pero no es un medicamento que vaya a la etiopatología de la enfermedad. Todos los fármacos que he citado pueden lograr leves mejorías transitorias pero al final lo que hacen es sobrecargar la actividad de neuronas que se están muriendo y a las que se está obligando a trabajar más. No son por tanto la solución terapéutica para el alzheimer.
Y a partir de ahí, reconocido el fracaso de tales abordajes terapéuticos, nos pusimos a investigar otras posibilidades, algunas de ellas relacionadas con la proteína beta-amiloide -como las alfa, beta y gamma secretasas-, algunas relacionadas con la proteína tau, determinados antioxidantes y rompedores de la proteína beta-amiloide… hasta que finalmente llegamos a las vacunas de las que hablamos al principio. Vacunas que nacieron con la idea de ayudar a ese 20-30% de pacientes en los que hay mutaciones o alteraciones y depósitos de beta-amiloide pensando que se podían eliminar para que las neuronas no murieran. Y aquí estamos hoy, con una serie de fármacos cuya relación coste/beneficio es un desastre, medicamentos de muy escasa utilidad y de coste excesivo para lo que hacen que además probablemente -algún día lo demostraremos- son contraproducentes para los pacientes.
-Un panorama realmente negro…
-Alarmante y preocupante. De ahí la importancia de nuestra nueva vacuna preventiva y terapéutica. El problema es que yendo todo bien necesitaremos aún diez años más para que se pueda acceder a nuestra vacuna o a cualquiera de las que se están desarrollando. Un gravísimo problema a la hora de afrontar el alzheimer porque hace quince años que no sale absolutamente nada para tratarlo. ¡Quince años!
-Sin embargo esas vacunas tampoco son la solución del alzheimer, solo ayudarían en una quinta parte de los casos. ¿Qué hacer entonces? ¿Ayudaría llevar una vida más saludable? Porque hay ya multitud de estudios que asocian los problemas cognitivos con una flora intestinal en mal estado…
-Ante todo es necesario entender que el alzheimer se manifiesta primero en los genes y es pues potencialmente identificable muchos años antes de que aparezca; lo lógico pues es un diagnóstico preventivo que nos permita saber si somos o no vulnerables a padecer la enfermedad. Y como es predecible podemos aplicar un programa preventivo; luego ya no puede hablarse de que el fin sea irremediable. Lo repito una vez más: el genoma no determina, solo muestra nuestras vulnerabilidades, la susceptibilidad a padecer una u otra patología. Luego obviamente es importante tener una vida sana. Ahora bien, no podemos olvidar que lo que puede ser sano para usted puede no serlo para mí. Hay pues que avanzar hacia la personalización de la dieta y la personalización de los tratamientos. Y es aquí cuando entran en escena la Medicina Genómica y la Farmacogenómica. Llevemos pues una vida sana pero extremando la vigilancia de nuestros factores concretos de riesgo, los que sabemos que nos perjudican y pueden dañar el cerebro. La Farmacogenética debiera ser ya hoy de hecho algo rutinario. Hay que proporcionar a cada paciente el fármaco que genéticamente le es más útil y a las dosis que su organismo precisa. No pueden recetarse fármacos de forma genérica como se hace ahora.
Agregaré finalmente que es necesario no vulgarizar el problema ni convertirlo en un problema marginal con riesgo de institucionalización de todos los discapacitados, de todos los “sobrantes”, de todos los “inútiles”, de todos los “improductivos” y de todos los que ya no saben ni quiénes son ni de dónde vienen ni a dónde van. Eso sería realmente catastrófico para nuestra especie.
En fin, es hora de que cada uno de nosotros asumamos que la salud es una responsabilidad personal. Y por tanto que tenemos el derecho y la obligación de saber si somos genéticamente vulnerables a alguna patología, a sufrir algún proceso degenerativo. Y hoy la ciencia ha puesto herramientas para ello a nuestro alcance.
Antonio F. Muro
https://www.dsalud.com/reportaje/proyecto-para-desarrollar-una-vacuna-que-detenga-el-alzheimer/ Proyecto para desarrollar una “vacuna” que detenga el alzheimer Cambiar tamaño: AA+A++Tiempo de lectura: 13 minutos
El Proyecto MimoVax aprobado con el objetivo de desarrollar una “vacuna” para tratar el Alzheimer realizado con fondos de la Unión Europea comienza a dar sus frutos. En él participan seis instituciones alemanas y austriacas junto a una española: EuroEspes. El trabajo se centra en desarrollar un producto basado en una serie de péptidos sintéticos bautizados como mimotopos que permita disolver las placas de proteína beta-amiloide que se acumulan en el cerebro para intentar detener o ralentizar el deterioro cerebral sin afectar a la proteína precursora del amiloide (APP) y evitando las reacciones inmunológicas mediadas por las células T autorreactivas que pueden dañar aún más al enfermo. Paralelamente, un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (EEUU) acaba de confirmar que el Ácido Docosahexaenoico -un omega-3- previene la aparición del Alzheimer.
Mientras un grupo de científicos europeos busca una solución al Alzheimer una vez la patología se ha manifestado a fin de intentar detener o al menos ralentizar su avance otro grupo estadounidense investiga qué lo provoca para intentar evitar que aparezca.
El primer intento -bautizado como Proyecto MimoVax- se ha presentado como una “vacuna” pero en realidad no es tal. Una vacuna consiste, per se, en inocular una sustancia dañina -es decir, patógena- en muy pequeñas dosis para que el organismo fabrique los anticuerpos idóneos que le permitan combatirla y luego “memorice” esa información por si un día el paciente se expone a esa sustancia y se contagia. Y lo que aquí se busca no es prevenir la aparición el Alzheimer sino bloquear su avance e intentar detenerlo si se manifiesta. Una iniciativa en todo caso loable mientras no se esté seguro de qué provoca el Alzheimer.
En España el grupo de investigadores que colabora en ello está coordinado por el doctor Antón Álvarez, experto en Neurofarmacología y miembro del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, institución pionera en la búsqueda de tratamientos para esta enfermedad que dirige el doctor Ramón Cabelos. Trabajo que se coordina con el que paralelamente están desarrollando otras seis entidades de Alemania y Austria.
Actualmente se sabe que en muchos enfermos hay una acumulación excesiva y anormal de glicoproteínas con una estructura típica denominada amiloide que forman placas y que hoy se clasifican según se distribuyen en el organismo. Y así, pueden estar localizadas en un sólo órgano o afectar a varios (se dice entonces que la patología es sistémica). A ese fenómeno se le conoce en general como amiloidosis, se ignora qué lo causa y se dice que la patología es primaria si no está relacionada con otras enfermedades y secundaria en el caso de que sí lo esté. Por ejemplo, con enfermedades infecciosas crónicas como la osteomielitis, la tuberculosis o la lepra o con procesos inflamatorios crónicos como la artritis reumatoide. Pues bien, la amiloidosis asociada a la enfermedad de Alzheimer la provocan péptidos de distintos tamaños aunque las variantes más numerosas son las que tienen cadenas de 40 o 42 aminoácidos. Y son péptidos que en algún momento experimentan cambios que alteran su composición química dando lugar a la presencia de fragmentos que resultan altamente tóxicos para el cerebro.
Bien, pues tales fragmentos son los que quieren eliminarse mediante el proyecto MimoVax. ¿Cómo?Pues utilizando una tecnología desarrollada por la empresa biotecnológica austriaca Affiris que permite desarrollar péptidos sintéticos a los que se ha denominado mimotopos y que son muy parecidos. La idea es inyectar en el organismo esos péptidos sintéticos para que provoquen la reacción del sistema inmune y éste genere anticuerpos específicos contra ellos… pero sin atacar las proteínas naturales. Y se espera que de esa manera las placas características del Alzheimer se disuelvan sin dañar ni afectar a la proteína precursora, lo que si resulta imprescindible.
Cabe agregar que la primera fase ya se ha cumplido y tras un último examen se han seleccionado de entre los 30 mimotopos creados para desarrollar la vacuna tres que tienen sólo entre 4 y 6 aminoácidos. De hecho ya han sido testados en animales transgénicos modificados para padecer Alzheimer y han demostrado ser capaces de generar anticuerpos específicos que actúan como disolventes y rompen las placas de beta-amiloide permitiendo que el organismo las elimine. Sin dañar ni afectar a la proteína precursora. Lo que comienza ahora pues es la segunda fase: la valoración de posibles efectos secundarios, su toxicidad en personas. Algo que empezará a hacerse clínicamente a finales de año. Y de ello hemos hablado con el doctor Antón Álvarez.
–¿Puede decirse que el proyecto MimoVax es el más importante desarrollado hasta hoy en la búsqueda de tratamientos para el Alzheimer?
-Yo diría que sí. La vía de la vacunación pasiva, que consiste en la introducción desde el exterior de anticuerpos para que ataquen las placas de beta-amiloide, parece que se encuentra con el problema de que una vez disuelto se acumula en los vasos sanguíneos y acaba provocando hemorragias cerebrales. La segunda fase, en cuya investigación colaboramos en Euroespes, es por ello la de la vacunación activa. La idea es desarrollar una vacuna que provoque que el sistema inmune ataque las formas más resistentes a la disolución. Y la llamamos vacuna porque parte de los principios técnicos y científicos de una vacunación pero la realidad es que no estamos hablando con ello de prevención sino, en el mejor de los casos, de una herramienta para un tratamiento que evite que la patología adquiera mayor relieve o, incluso, que se paralice su progresión. De momento la curación, una vez la enfermedad ha mostrado sus primeros síntomas, parece imposible ya que las neuronas perdidas no pueden recuperarse.
Aunque quizás en el futuro también se pueda utilizar preventivamente. Insisto: si finalmente el proyecto acaba teniendo el éxito que esperamos. Algo en lo que confiamos porque disponemos ya de una técnica que nos permite medir in vivo la carga total de beta-amiloide depositada en el cerebro de un paciente. Es un PET que nos permite detectarlo muchísimo antes. En los últimos estudios que hemos hecho se ha llegado a detectar en concentraciones significativas en personas de poco más de treinta años. Esto nos permitirá algún día fijar la cantidad de beta-amiloide que hace necesaria la aplicación de la vacuna antes de que se manifiesten los primeros síntomas.
-¿Existe consenso científico sobre la causalidad de la proteína beta-amiloide en el Alzheimer?
-El conocimiento actual sobre la enfermedad nos lleva a pensar que la beta-amiloide es el factor clave en el desarrollo de la enfermedad. A medida que se va depositando más beta-amiloide se dañan las conexiones entre las neuronas. Y una de las funciones a las que primero afecta es a la memoria porque es precisamente en esas conexiones entre las neuronas y las espinas dendríticas donde reside la memoria. A medida que se va depositando más beta-amiloide progresa la enfermedad, más neuronas mueren y, por tanto, aparecen más síntomas. ¿Qué ocurre? Que la acumulación del beta-amiloide no empieza cuando la enfermedad se hace evidente sino que comienza a depositarse mucho antes. Y ahora, gracias a la técnica PET que he comentado, lo sabemos. Hay personas con cantidades importantes de beta-amiloide en el cerebro que aún no padecen la enfermedad.
Mire, las proteínas beta-amiloides las genera el propio organismo a partir de una proteína precursora: la proteína APP. Lo que ocurre es que la APP es cortada fundamentalmente por tres enzimas llamadas secretasas. Una de ellas es la alfa, la “normal”, digamos que la “sana”, y produce APP alfa a partir de la APP. Se trata pues de un amiloide beneficioso. Sin embargo, las otras dos secretasas, la beta y la gamma, dan lugar a la llamada ruta amiloidogénica, produce los beta-amiloide 40 y 42 en cantidades más grandes que tienden a agregarse y el organismo se ve incapaz de eliminarlas. Sin embargo el peligro no radica en las placas en sí. Las placas no son sino “basureros” donde se depositan las proteínas beta-amiloide sobrantes aunque eso produce inflamación en las zonas circundantes pero lo realmente interesante es que una o dos moléculas no resultan peligrosas… hasta que se unen formando polímeros. Es en ese momento cuando aparecen unas fibrillas que son las que resultan altamente tóxicas y responsables de la muerte neuronal.
-¿Y se conoce por qué el organismo genera más beta que alfa?
-Todavía no. En unos casos el origen parece ser genético. Hay mutaciones que dan lugar a ello pero explican muy pocos casos. Después están los casos no genéticos que son la gran mayoría y en ellos se producen los mismos efectos, aún no habiendo mutaciones. El mecanismo último no lo sabemos. Hay una serie de hipótesis pero de momento nada es seguro. Posiblemente haya detrás otros factores genéticos que desconocemos. Lógicamente hay otras enzimas que influyen en la producción del beta-amiloide y posiblemente alteraciones genéticas indirectas pueden estar provocando que se promueva la vía amioloidogénica en vez de la vía natural.
-La vacuna actual en desarrollo tuvo un precedente en el año 2000 que entonces fracasó. ¿Se han solucionado los problemas que surgieron entonces?
-La idea inicial fue utilizar el amiloide, por su naturaleza proteínica, como una vacuna. Dar el amiloide desde fuera, pegarle una sustancia que provoque que el organismo produzca anticuerpos para atacar al beta-amiloide que tenemos en exceso. El intento de producir una vacuna fracasó porque producía encefalitis en los pacientes tratados. Al dar el beta-amiloide completo, que es una proteína muy larga con la misma secuencia que contiene la proteína precursora, quedaba abierta la posibilidad de que la proteína precursora fuera atacada lo cuál no es nada bueno. Además, al ser una proteína muy grande se produjo la activación de las células T, citotóxicas, razón por la que se produjeron las encefalitis.
Nuestro siguiente planteamiento fue entonces encontrar la forma de inducir los mismos anticuerpos que atacan al beta-amiloide pero que no tuvieran capacidad para atacar a la proteína precursora, ni provocaran encefalitis por activación de los linfocitos T. Es decir, activar los linfocitos Bpara que produzcan anticuerpos pero no los linfocitos T que pueden producir reacciones tóxicas.
Esa fue la idea. Nos apoyamos en la tecnología de mimotopos y buscamos en los bancos de proteínas y péptidos sintéticos aquéllos que pudieran actuar de alguna manera como antígenos para que, al ser reconocidos por el organismo, éste produzca anticuerpos que ataquen al beta-amiloide, que funcionen como un señuelo en vez de utilizar el original. Lógicamente el anticuerpo siempre va a ser específico con lo cual no vamos a tener el mismo tipo de anticuerpo que el producido con la proteína original. Este proceso de búsqueda se inició ya hace aproximadamente tres años por la compañía austriaca Affiris y después de muchas selecciones hemos escogido finalmente tres mimotopos, de entre 4 y 6 aminoácidos, que son los que emplearemos en las pruebas de la vacuna.
-¿Con la selección de estos péptidos sintéticos se ha cubierto con éxito la primera fase del proyecto?
-La primera fase, por decirlo así, sí. Ya tenemos los antígenos capaces de generar anticuerpos específicos que ataquen y actúen de disolvente sobre unas formas bastante comunes del beta-amiloide, trozos de beta-amiloide unidos a piroglutamato que atrapan a otras formas de beta-amiloide hasta formar grandes conglomerados, depósitos muy difíciles de eliminar. Y ya se ha visto en animales que producen anticuerpos de forma muy fácil y también que esos anticuerpos reconocen al beta-amiloide y no a la proteína precursora. Ahora estamos en la fase de ver la toxicidad de estos productos desarrollados para iniciar a finales de este año, aproximadamente, las primeras pruebas en pacientes con Alzheimer.
-Se le ve muy esperanzado…
-En principio va a ser un avance, sea cual sea el resultado final en cuanto a eficacia. Con independencia de que ésta sea la vacuna o no, nos va a permitir conocer muchas cosas. Llegue o no a ser un medicamento comercializado. Además creemos, por los datos de que disponemos ahora, que vamos a estar ante un producto seguro.
La duda en estos momentos es cuán eficaz va a ser y eso no lo podemos resolver. Primero, porque en personas mayores el sistema inmune responde peor y a lo mejor la vacunación no es efectiva en todos los casos, no se generan los suficientes anticuerpos. En todo caso sería un problema menor ya que tenemos formas de hacer que aumente la respuesta inmunológica. Y segundo, una vez que se consiguiera la respuesta está por ver cuán beneficiosa será para los pacientes. En base a los pacientes del estudio previo podemos decir que a pesar de que la anterior vacuna fracasó y es tóxica hay pacientes que cuatro años después de la vacunación siguen con sus anticuerpos dispuestos a atacar las placas de beta-amiloide cuando estas se constituyan. En realidad las expectativas son buenas, muy esperanzadoras.
-¿Puede ser la “solución” al Alzheimer?
-No, ésta no va a ser la “solución” a la enfermedad del Alzheimer. Lo sabemos y no engañamos a nadie. Si eliminamos las placas de beta-amiloide lo que conseguiremos sobre todo es mejorar mucho la calidad de vida de los pacientes. Ahora bien, si logramos detener la progresión de la enfermedad durante “x” años en un paciente en el que el Alzheimer se está iniciando éste probablemente pueda seguir llevando una vida prácticamente normal, algo que ahora es impensable. Y con la vacuna creemos que se logrará. Esto nos llevará, en el mejor de los casos, a la necesidad de chequear el beta-amiloide mucho antes y comenzar a utilizarlo preventivamente. Esa es la fase en la que todo el mundo está pensando pero nadie lo dice porque no conviene hablar de más hasta que se tengan de verdad resultados, algo que funcione. Después tendremos que empezar a hacer estudios controlados para conocer la cantidad de beta-amiliode que da paso a la enfermedad. Hasta que ésta se exprese puede haber alguien que tenga mucho beta-amiloide y no llegue a padecerla. Los datos que tenemos hasta ahora, sin embargo, nos indican que si acumulas mucho beta-amiloide y vives lo suficiente acabarás padeciendo la enfermedad.
-¿De qué plazos hablamos?
-Si todo va bien en el 2009 habremos acabado la fase I e iniciado la fase II. Es decir, en el horizonte de tres cuatro años podríamos tener la certeza de haber acertado.
PREVENIR MEDIANTE LA NUTRICIÓN
La verdad es que se agradece encontrar científicos e instituciones que hablen con tanta sinceridad. No es habitual en la actualidad. Por nuestra parte debemos recordar, mientras llega la vacuna, que los defensores de la medicina natural llevan tiempo criticando por ineficaces los fármacos utilizados en la actualidad frente al Alzheimer (vea en nuestra web -www.dsalud.com- lo publicado en los números 77 y 89) y defendiendo la apuesta de la prevención a través de la nutrición y los suplementos ortomoleculares. Y que puede ser el mejor camino parece apuntalarlo un estudio que acaba de aparecer titulado El Ácido Docosahexaenoico, ácido graso Omega-3, incrementa la SorLA/LR11, una clase de proteínas con expresión reducida en la enfermedad de Alzheimer. Relación con la Prevención de la enfermedad de Alzheimer– que ha publicado en el Journal of Neuroscience un grupo de investigadores de la Universidad de California de San Diego(EEUU) que confirma el efecto protector del aceite de pescado frente al Alzheimer asegurando además haber identificado el mecanismo de acción.
El estudio resalta el papel de los ácidos grasos Omega 3 en la prevención de la enfermedad -a través de la dieta o de suplementos- como un “arma” accesible y barata que puede retrasar o prevenir el Alzheimer (recordamos que ya nos hemos hecho eco en varias ocasiones de los beneficios de los ácidos grasos para el cerebro y, más concretamente, de los Omega 3 en la lucha contra el cáncer).
Greg Cole, profesor de Medicina y Neurología en la Escuela David Geffen y director asociado del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la citada universidad, señala en él que el ácido graso omega-3 Ácido Docosahexaenoico (DHA) aumenta la producción de una proteína –la LR11- que se encuentra en niveles muy reducidos en los enfermos con Alzheimer y que es conocida por destruir la proteína beta-amiloide que forma la placas asociadas con la enfermedad. Los investigadores piensan por ello que si tener altos niveles de LR11 previene la formación de placas los bajos niveles en pacientes son un factor clave en el origen de la enfermedad.
Los investigadores examinaron los efectos del aceite de pescado -o de su componente DHA– en múltiples sistemas biológicos y administraron el aceite a través de la dieta o añadiéndolo directamente a las neuronas cultivadas en laboratorio. Pues bien, Cole asegura haber encontrado “incluso a bajas dosis de DHA, un aumento de los niveles de LR11 en las neuronas” Y que “un aumento en la dieta de DHA incrementa ese nivel de LR11 en los cerebros de las ratas o ratones de más edad que habían sido genéticamente alterados para desarrollar la enfermedad de Alzheimer”.
Para constatar que los beneficios del DHA no se limitan a las células animales los investigadores confirmaron en cultivos que tienen el mismo efecto en las células neuronales humanas.
Según el investigador norteamericano años de investigación han demostrado que el DHA es el más abundante de los ácidos grasos esenciales en el cerebro y que es fundamental para su desarrollo, sobre todo en la etapa fetal e infantil. Los estudios también han vinculado bajos niveles de DHA el cerebro con el deterioro cognitivo.
Ante tan claros resultados los Institutos Nacionales de Salud han decidido emprender un ensayo a gran escala con pacientes para valorar la importancia del DHA en enfermos de Alzheimer. Cole piensa, sin embargo, que proporcionar DHA a quienes ya padecen la enfermedad quizás no permita resolver su problema.
Cole confía en que los INH se decidan a realizar un gran ensayo clínico de prevención en las primeras etapas de la enfermedad con aceite de pescado se haga pronto, “especialmente –afirmaría- porque es poco probable que una empresa farmacéutica lo haga ya que el aceite de pescado en forma de píldoras es accesible y barato”. En otras palabras, que no van a financiarlo nunca porque no es negocio.
Francisco San Martin
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