La decisión es relevante porque se trata del primer fármaco para el alzheimer que se aprueba en el mundo desde 2003 esperándose que se ponga a la venta en China en los primeros meses de 2020. Ahora bien, es una aprobación «condicional» que permite comercializarlo mientras se realizan paralelamente nuevos ensayos clínicos que verifiquen si tiene la seguridad y eficacia que el fabricante afirma y de ahí que en Occidente se considere una decisión precipitada. Es obvio que el fabricante -la empresa Shanghai Green Valley Pharmaceuticals- no piensa lo mismo porque ya se plantea solicitar la autorización de comercialización en otros países mientras inicia un ensayo clínico fase 3 multicéntrico en Estados Unidos Europa y Asia a principios de 2020. Hablamos de una empresa especializada en la producción de fármacos elaborados con sustancias naturales de gran tradición terapéutica en la Medicina Tradicional China que en la producción del Oligomnnate ha utilizado oligosacáridos procedentes de algas pardas porque según explica Meiyu Geng –investigadora del Shanghai Institute of Materia Medica de la Chinese Academy of Sciences y líder del equipo que ha desarrollado el medicamento- la incidencia de alzheimer entre quienes las consumen regularmente es notablemente baja.
La doctora Meiyu Geng es conocida porque ha publicado más de un centenar de artículos de investigación en revistas revisadas por pares e internacionalmente conocidas en el ámbito de la farmacología tumoral como Cancer Institute, Cancer Research e International Journal of Cancer, entre otras. Además posee 12 patentes nacionales o internacionales y ha recibido varios premios en China incluyendo el Premio Nacional de Invención Tecnológica.
Cabe agregar que la Administración Nacional de Productos Médicos de China decidió conceder el permiso de comercialización del Oligomannate por vía abreviada tras examinar los resultados obtenidos en un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado a doble ciego y controlado con placebo de 36 semanas que se realizó en 34 hospitales de nivel 1 en China con 818 pacientes diagnosticados de alzheimer leve o moderado. Según los datos estadísticos el fármaco mejora la función cognitiva a partir de la cuarta semana.
La diferencia entre quienes tomaron el Oligomannate y el placebo se valoró mediante el sistema de puntuación ADAS-Cog12 –medida cognitiva estándar utilizada en los estudios de alzheimer- confirmándose que los beneficios se mantuvieron desde el primer mes de tratamiento hasta el final de los nueve meses que duró. Fue seguro y bien tolerado sin mostrar efectos secundarios negativos.
Ciertamente la rapidez en la aprobación sin que el estudio fuera publicado antes en una revista científica es criticable pero no lo es menos que cuando la farmacología china decidió apostar por la artemisina la decisión fue igualmente criticada en Occidente y hoy ésta y sus derivados se consideran en todo el mundo eficaces en el tratamiento de la malaria y el paludismo.
“He investigado el alzheimer durante 50 años -explica el profesor Zhang Zhenxin, investigador principal del ensayo de fase 3 en uno de los hospitales participantes-, he colaborado en numerosos estudios globales multicéntricos de múltiples medicamentos y nunca he encontrado un tratamiento satisfactorio. El resultado de la prueba de nueve meses con Oligomannate es por ello emocionante; por fin hay esperanza en un nuevo amanecer. Sinceramente, estoy feliz por los pacientes y sus familias».
“Solo hay unos cuantos medicamentos disponibles para tratar la enfermedad de Alzheimer y ninguno retrasa o previene su progresión», afirma por su parte el doctor Xiao Shifu -otro de los investigadores participantes- añadiendo: «Los resultados de este estudio clínico de fase 3 muestran sin embargo que el Oligomannate actúa rápidamente -en solo 4 semanas- y que la función cognitiva de los pacientes sigue luego mejorando. Tratamiento que fue seguro durante las 36 semanas”.
Lo realmente sorprendente es que el mecanismo de acción del nuevo fármaco no tiene nada que ver ni con el de los que se encuentran en el mercado ni con los de los que se están utilizando actualmente en ensayos clínicos. Según explican sus creadores lo que este fármaco hace es reequilibrar la microbiota intestinal e inhibir así la presencia de metabolitos patológicos, modular la inflamación en los sistemas nerviosos periférico y central y, como consecuencia, reducir el depósito de proteínas betaamiloides y la hiperfosforilación de la proteína Tau. Lo que demuestra por primera vez que el alzheimer puede en realidad provocarlo la disbiosis intestinal.
Hablamos de una tesis que recibió por cierto el apoyo explícito del profesor David M. Holtzman -presidente del Departamento de Neurología y director del Centro Hope para Enfermedades Neurológicas de la Universidad de Washington de St. Louis (EEUU)- explicitándolo así en la revista Research Highlight.
LA DISBIOSIS INTESTINAL ES CAUSA DE ALZHEIMER
En Discovery DSALUD hemos dedicado ya cientos de páginas a explicar la importancia de la microbiota en la salud y la influencia que su desequilibrio tiene en la aparición de numerosas enfermedades -más bien de todas-, desde las patologías autoinmunes hasta las neurodegenerativas pasando por el cáncer. El paso dado por estos investigadores chinos es por ello especialmente importante y es interesante saber que las bases de su investigación se encuentran en el trabajo publicado por el equipo de Meiyu Geng en septiembre de 2019 en Cell Research con el título Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression (El oligomanato de sodio reequilibra terapéuticamente la microbiota intestinal mediante aminoácidos de bacterias beneficiosas que suprimen la neuroinflamación e inhiben así la progresión de la enfermedad de Alzheimer).
Se trata de un trabajo que comienza recordando las evidencias científicas obtenidas hasta el momento con estudios realizados en animales y humanos que apoyan la asociación entre la disbiosis intestinal y la activación de las microglías durante el desarrollo del alzheimer. Y son estas:
-La disbiosis intestinal lleva a la acumulación periférica de fenilalanina e isoleucina y ello estimula la diferenciación y proliferación de las células T helper 1 (Th1) proinflamatorias.
-Las células inmunes Th1 periféricas infiltradas en el cerebro se asocian a la activación de la microglía M1 contribuyendo a la neuroinflamación.
-Se ha constatado en pacientes con alzheimer leve una elevada concentración de fenilalanina e isoleucina y un aumento de células Th1 en sangre.
-El oligomanato de sodio reequilibra la flora intestinal y evita la acumulación de fenilalanina e isoleucina
-Hay evidencias de escasa diversidad microbiana intestinal tanto cuando se sufre neuroinflamación como amiloidosis.
-Se han encontrado lipopolisacáridos producidos por la microbiota intestinal en los tejidos cerebrales de las personas fallecidas con alzheimer.
-Se ha constatado que la microbiota intestinal está involucrada en la activación de las microglías.
-Se ha comprobado que células periféricas T-helper y linfocitos Th tipos 1 y 17 se asocian a la liberación de citocinas inflamatorias en múltiples modelos de ratones con alzheimer.
-Se han encontrado células CD4+ y CD8+ en los cerebros de personas fallecidas con alzheimer.
-La disbiosis intestinal promueve la infiltración de células Th1 en los tejidos cerebrales provocando la activación de las microglías y la inflamación.
-Las microglías de la médula ósea presentes en el sistema nervioso central juegan un papel fundamental en la respuesta inmune durante los procesos inflamatorios del cerebro y tienen relación directa con la disbiosis intestinal. En condiciones normales el cuerpo elimina los desechos celulares por fagocitosis pero si hay inflamación -por daño neuronal, microorganismos infecciosos o agregados de proteínas patógenas- lo hace activando las microglías. Debemos aclarar que las microglías, al activarse, pueden pasar a dos posibles estados: M1 (proinflamatorio) y M2 (antiinflamatorio). Depende de la naturaleza del estímulo. Entran en estado M1 cuando la microglía responde a una lesión o infección por producción de citoquinas proinflamatorias como los interferones tipo I, las interleucinas IL-1, IL-6, IL-12, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y las quimiocinas proinflamatorias induciendo ello la infiltración de leucocitos periféricos en el tejido a fin de combatir y eliminar la infección o lesión. Y entran en estado M2 cuando la secreción de citoquinas antiinflamatorias que facilitan la fagocitosis de los restos celulares promueve la reconstrucción de la matriz extracelular y la reparación de tejidos liberando el factor transformador de crecimiento y la IL-10.
Bueno, pues todo ello es relevante porque los investigadores chinos detectaron en la sangre y heces de los ratones con alzheimer varios metabolitos bacterianos alterados que no aparecen en los sanos, especialmente dos aminoácidos: la fenilalanina y la isoleucina. Y los análisis sobre el papel que juegan éstos -se estudió tanto in vitro como in vivo- permitieron concluir que ambos aminoácidos promueven la infiltración en el cerebro a través de la circulación sanguínea de células Th1 periféricas provocando ello la activación de las microglías M1. Asimismo detectaron mayor concentración de ambos aminoácidos y células Th1 en la sangre de personas con alzheimer leve.
“Usando modelos de ratón con alzheimer -explica el trabajo- descubrimos que durante la progresión de la enfermedad la alteración de su microbiota intestinal lleva a una acumulación periférica de fenilalanina e isoleucina que estimulan la diferenciación y proliferación de las células T helper 1 (Th1) proinflamatorias. Las células inmunes Th1 periféricas infiltradas en el cerebro están asociadas a la activación de la microglía M1 lo que contribuye a la neuroinflamación asociada al alzheimer. Es importante destacar que la elevación de las concentraciones de fenilalanina e isoleucina y el aumento de la frecuencia de células Th1 en sangre también se observaron en dos pequeñas cohortes independientes de pacientes de alzheimer con deterioro cognitivo leve”.
A modo de resumen podemos decir que sus hallazgos son básicamente tres: que el alzheimer se desarrolla cuando se altera la microbiota intestinal y aumenta significativamente la infiltración de células Th1 en el cerebro, que ello activa las microglías entrando éstas en estado M1 y puede detenerse el proceso con antibióticos y, finalmente, que si a ratones sanos se les introducen bacterias fecales de ratones con alzheimer aumenta notablemente la infiltración de células Th1 y la activación proinflamatoria de las microglías mientras que si se introducen bacterias fecales sanas a ratones con alzheimer se reduce la infiltración de células Th1. Y de ahí su novedosa propuesta terapéutica para tratar el alzheimer: ¡reconstituir la microbiota intestinal!
“Los datos científicos surgidos -señala el trabajo- demuestran que los poli y oligosacáridos permiten modular la microbiota intestinal. Y el oligomanato de sodio (GV-971) es un fármaco anti-alzheimer basado en carbohidratos que ha demostrado poder revertir el deterioro cognitivo en pacientes con esta enfermedad -de leve a moderada- en un ensayo fase 3 recientemente completado en China. El GV-971 es bien tolerado poseyendo un perfil de seguridad comparable al del placebo. En nuestro estudio hemos descubierto que el GV-971 reacondiciona eficazmente la microbiota intestinal, disminuye en heces y sangre la concentración de fenilalanina e isoleucina y reduce la neuroinflamación cerebral relacionada con la Th1. Estos hallazgos proporcionan evidencias importantes que demuestran que el efecto terapéutico del GV-971 se debe principalmente a la reconstitución del microbioma intestinal».
En suma, los investigadores chinos proponen consumir el GV-971 para reequilibrar la microbiota y de paso sugieren utilizar como biomarcadores de deterioro cognitivo la presencia de fenilalanina e isoleucina así como la de bacterias específicas asociadas a la Th1.
PERIODONTITIS Y ALZHEIMER
Explicado lo principal del trabajo recién aparecido debemos agregar que hay otros muchos estudios que apoyan la importancia de la microbiota en relación con el alzheimer. Es entre otros el caso del publicado en marzo de 2019 en Molecular Neurobiology por un equipo conjunto de investigadores del Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas del Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy de Wroclaw (Polonia) y la University of Texas Health Science Center de Houston (EEUU) que coordinó M. Sochocka con el título The Gut Microbiome Alterations and Inflammation-Driven Pathogenesis of Alzheimer’s Disease-a Critical Review (Las alteraciones del microbioma intestinal y la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer impulsada por la inflamación: una revisión crítica).
Se trata de un trabajo que explica precisamente cómo la microbiota intestinal puede ser responsable de trastornos neurodegenerativos como el alzheimer -no sólo de éste- y en él puede leerse lo siguiente: “Aunque las comunidades microbianas humanas son generalmente estables pueden ser alteradas por acciones y experiencias comunes. Las bacterias entéricas y los microorganismos comensales y patógenos pueden tener gran impacto en el sistema inmunitario, el desarrollo cerebral y el comportamiento ya que pueden producir neurotransmisores y neuromoduladores -como la serotonina, la quinurenina, la catecolamina, etc.- así como amiloides. Los mecanismos destructivos del cerebro que pueden conducir a la demencia y el alzheimer comienzan con la disbiosis del microbioma intestinal, el desarrollo de inflamación local y sistémica y la desregulación del eje intestino-cerebro. Un aumento de permeabilidad de la barrera epitelial intestinal puede provocar la invasión de diferentes bacterias, virus y productos neuroactivos que lleven a reacciones neuroinflamatorias en el cerebro”. Llamativas afirmaciones que apoyan con amplia bibliografía científica para cada uno de sus argumentos.
Según explican cuando ingerimos bacterias patógenas se altera nuestra microbiota y además algunas tienen la capacidad de secretar una serie de compuestos que reducen la tensión de la barrera intestinal facilitándolas entrar en contacto con el tejido linfoide submucoso. Ello da lugar a reacciones inflamatorias sistémicas que deterioran la barrera hematoencefálica permitiendo que penetren en la sangre productos microbianos derivados del intestino y desde ella lleguen al cerebro promoviendo neuroinflamación y, en última instancia, neurodegeneración.
Ahora bien, hay otras causas que alteran la microbiota y entre ellas están en lugar muy destacado los antibióticos así como las dietas altas en grasas «trans». Y una que hasta ahora se ha tenido poco en cuenta: las infecciones bucales. Así lo explican en su trabajo: “El microbioma intestinal está también relacionado con la flora de la cavidad oral, tanto en diversidad como en composición. Se ha observado que la saliva tragada por pacientes con periodontitis puede llegar a contener gran cantidad de bacterias (hasta 10-12 bacterias/día) y evidencias recientes apuntan a un vínculo causal entre los patógenos periodontales y los cambios en la composición de la microbiota intestinal así como en los procesos inflamatorios de varios tejidos y órganos, cerebro incluido”. Patógenos periodontales entre los que se han identificado Firmicutes, Proteobacteria, Spirochaetes y Bacteroidetes.
“La periodontitis -agregan los autores del trabajo- se ha asociado ya a varias patologías y afecciones sistémicas: enfermedades cardiovasculares (aterosclerosis), obesidad, infecciones respiratorias, resultados problemas en el embarazo, artritis reumatoide y diabetes mellitus; lo mismo que la disbiosis intestinal. Además la respuesta inflamatoria sistémica hiperactivada durante la enfermedad periodontal puede a su vez contribuir con la neuroinflamación y el alzheimer. Por tanto, la periodontitis es una fuente adicional de patógenos bacterianos orales y moléculas bacterianas proinflamatorias como liposacáridos, flagelinas, peptidoglicanos que constituyen un factor de riesgo de alzheimer fácilmente modificable”.
EL PAPEL DE LOS BUTIRATOS
A lo dicho cabe añadir que en todo esto juegan un papel importante los butiratos -ácidos grasos de cadena corta de alto poder terapéutico que aparecen cuando el microbioma intestinal metaboliza la fibra indigerible- ya que aumentan la respiración mitocondrial y la producción de moléculas de adenosín trifosfato (ATP) además de influir en las funciones de numerosos genes y proteínas. Estudios previos al que comentamos ya habían demostrado que quienes padecen enfermedades inflamatorias intestinales suelen carecer de bacterias productoras de butiratos en sus intestinos. En cuanto a las propiedades antiinflamatorias de los butiratos se atribuyen a su papel como fuente de energía para las células de revestimiento del colon y a la producción de linfocitos T reguladores.
Los investigadores constataron en modelos de ratón con lesión cerebral traumática que una inyección intraperitoneal de butiratos atenúa los déficits neuronales y el edema cerebral además de ayudar a restablecer la barrera hematoencefálica. “En modelos de ratón con alzheimer -explican- el butirato de sodio aumenta la expresión de los genes asociados a la memoria y el aprendizaje, probablemente al restaurar el perfil de acetilación de histonas. Los butiratos no afectaron a los ratones salvajes pero mejoró notablemente la memoria contextual de los ratones transgénicos, incluso en las últimas etapas de degeneración del alzheimer”. El trabajo apoya los estudios efectuados en niños sanos que demostraron que una dieta rica en fibra productora de butiratos mejora significativamente el estado cognitivo.
Terminamos indicando que para los autores resulta evidente que es la menor biodiversidad del microbioma de las personas mayores la causa fundamental de los procesos neuroinflamatorios porque aumenta la cantidad de proteobacterias patógenas y disminuye las especies de bifidobacterias -utilizadas comúnmente como probióticos- y de ácidos grasos de cadena corta, fundamentales para la salud gastrointestinal y principal fuente de energía de los colonocitos. De ahí que concluyan afirmando que “la restauración de la flora probiótica, la modulación planificada de su composición y la intervención dietética para aumentar la función de las bacterias probióticas en la producción de ácidos grasos de cadena corta siguen siendo intervenciones prometedoras que, si se verifican cuidadosamente, pueden mejorar significativamente las perspectivas terapéuticas de muchas enfermedades cerebrales, incluida la demencia y el alzheimer”.
BACTERIAS PROINFLAMATORIAS Y ANTIINFLAMATORIAS
Añadiremos que este mismo año -2019- un grupo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (EEUU) encabezado por J. P. Haran publicó en Mbio el trabajo Alzheimer’s Disease Microbiome Is Associated with Dysregulation of the Anti-Inflammatory P-Glycoprotein Pathway (El microbioma de la enfermedad de Alzheimer está asociado a la desrregulación de la vía antiinflamatoria de la glicoproteína P). Su objetivo era estudiar qué grupos de bacterias intestinales específicas se asocian al alzheimer y para ello decidieron estudiar los microbiomas de 108 adultos mayores que vivían en residencias de la Tercera Edad. Pues bien, examinadas mediante secuenciación metagenómica las heces de ancianos sanos, ancianos con alzheimer y ancianos con otros tipos de demencia y tras tenerse en cuenta variables como la nutrición y la exposición a medicamentos se identificó “un patrón disbiótico” propio entre los ancianos con alzheimer: tenían menos especies bacterianas antiinflamatorias productoras de butiratos -como Butyrivibrio (B.hungatei y B.proteoclasticus), Eubacterium (E.eligens, E.hallii y E.rectale), Clostridium sp. SY8519, Roseburia hominis y Faecalibacterium prausnitzii– y más especies bacterianas asociadas a la enfermedad como Odoribacter spp y Odoribacter splanchnicus; es más, se observó en éstos mayor abundancia de otros patógenos asociados al alzheimer como Klebsiella pneumoniae, Bacterioide fragilis y Egerthella lenta. Cabe añadir que entre los ancianos con alzheimer se identificó a menudo una presencia abundante de una especie representativa del género Desulfovibrio reductora de sulfato: la Desulfovibrio fairfieldensis. Y recuérdese que está constatada la presencia de bacterias reductoras de sulfato en múltiples estados disbióticos y colitogénicos.
El estudio también encontró en las heces de ancianos con alzheimer bajos niveles de la glucoproteína-P (P-gp) que se expresa en las células del epitelio intestinal ayudando a expulsar los xenobióticos; bajo nivel que se correlaciona con la inflamación del tracto gastrointestinal y la pérdida de su homeostasis. Pues bien, las familias Eubacterium, Clostridium y Butyrivibrio garantizan una mayor presencia de esta glucoproteína en el organismo.
Finalizamos indicando que en la actualidad son dos las algas pardas comestibles más comercializadas y populares: kombu y arame. El kombu es rico en calcio, yodo y hierro, tiene un alto contenido en fibra soluble -es pues un prebiótico- y posee propiedades anticoagulantes además de haber demostrado in vitro que protege de la radiación gamma; es conocido como el rey de las algas. Por lo que al arame se refiere es una excelente fuente de calcio, yodo, hierro y proteínas y al ser de sabor dulce y suave se usa en muchos platos orientales, especialmente en la cocina japonesa.
Antonio F. Muro
Recuadro:
Las algas marrones
El GV-971 -fármaco contra el alzheimer del que hablamos en el texto central de este reportaje- se obtiene a partir de los oligosacáridos de las algas pardas marinas -son unas 1.500 especies- y son fuente de vitaminas, minerales, proteínas y antioxidantes. Utilizadas alimentaria y terapéuticamente en los países asiáticos durante siglos carecen de raíces, tallos y flores, pueden llegar a tener la extensión de un campo de fútbol y son ricas en compuestos bioactivos de demostradas propiedades antivirales y anticancerígenas; como los florotaninos, los diterpenos y los polisacáridos sulfatados.
De hecho uno de los polisacáridos más estudiados es el Fucoidan. En 2012 por ejemplo se publicó en PLoS One el trabajo Anticancer Properties and Mechanisms of Fucoidan on Mouse Breast Cancer In Vitro and In Vivo (Propiedades anticancerígenas y mecanismos del Fucoidan en cáncer mamario de ratón in vitro e in vivo) y según las conclusiones ayuda a prevenir la metástasis del cáncer de pulmón.
Siete años después -en 2019- se publicaría en Medicina Clínica Traslacional el trabajo Clinical applications of fucoidan in translational medicine for adjuvant cancer therapy (Aplicaciones clínicas de Fucoidan en medicina traslacional como terapia adyuvante contra el cáncer) en el que se afirma que “el Fucoidan posee varias actividades biológicas y farmacológicas, funciones anticancerígenas/antitumorales, antiproliferativas, antiinflamatorias e inmunomoduladoras”. Según este estudio evita la proliferación de las células tumorales y las lleva a la apoptosis, forma especies reactivas de oxígeno, provoca estrés en el retículo endoplasmático, desinflama, es antiangiogénico e inhibe las reacciones inmunológicas. De hecho su eficacia ha sido ya probada en distintas líneas celulares: leucemia aguda, linfomas, cánceres de cabeza, cuello, cervicales, carcinomas nasofaríngeos y mucoepidermoides y cánceres de esófago, pulmón, mama, renal, hepático, gástrico, vejiga, vesícula biliar, próstata, recto y ovarios, entre otros.
Las algas pardas son también muy ricas en carotenoides siendo el más estudiado el grupo de las xantofilas (luteína, zeaxantina, β-criptoxantina, capsantina, astaxantina y fucoxantina). Este mismo año por ejemplo -en noviembre de 2019- un equipo conjunto de investigadores de Pakistán, Irán, Estados Unidos y Rusia ha publicado en Life Science el trabajo Xanthophyll: Health benefits and therapeutic insights (Xantofilas: beneficios para la salud y conocimientos terapéuticos) y según se asevera en él posee efectos beneficiosos en una amplia variedad de dolencias, incluidas las neurológicas, las oftalmológicas, las orales, las alérgicas y las autoinmunes. La fucoxantina concretamente ha demostrado tener una potente actividad antiplasmodial mientras que la luteína y la zeaxantina previenen la progresión de la degeneración macular asociada a la edad. Y asimismo han demostrado efectos prometedores sobre la uveítis, la retinitis pigmentosa, la escleritis, las cataratas, el glaucoma, la isquemia retiniana y la coroideremia. La astaxantina protege la piel de la luz ultravioleta y presenta actividad antialérgica en la dermatitis de contacto siendo especialmente útil para tratar a los pacientes que reaccionan adversamente a los esteroides; incluso se dice que podría prevenir algunos cánceres en etapas tempranas. En cuanto a la β-criptoxantina se considera útil para prevenir la pérdida ósea al ayudar al inhibir la pérdida de materia ósea osteoclástica.
Cabe añadir que también en 2019 se ha publicado en International Journal of Molecular Science el trabajo Carotenoids as Novel Therapeutic Molecules Against Neurodegenerative Disorders: Chemistry and Molecular Docking Analysis (Los carotenoides como nuevas moléculas terapéuticas en los trastornos neurodegenerativos: análisis químico y de acoplamiento molecular) y en él se indica que los carotenoides inhiben la agregación de betaamiloides que caracteriza al alzheimer e inhiben la respuesta inflamatoria al evitar la activación de las microglías.
Recuadro:
La importancia de los butiratos
A lo ya dicho en el texto central de este reportaje cabe añadir lo ya publicado en la revista sobre la importancia de los butiratos en las enfermedades neurodegenerativas, algo de lo que nos hemos ocupado extensamente. Hace apenas año y medio publicamos en el nº 213 -correspondiente a marzo de 2018- el reportaje Eficacia de los butiratos derivados de la fibra en las enfermedades neurodegenerativas cuya entradilla era suficientemente explícita: «Los alimentos ricos en fibra son saludables pero no sólo por facilitar el tránsito intestinal y favorecer el desarrollo y proliferación de las bacterias beneficiosas del colon en detrimento de los microorganismos patógenos sino porque ahora sabemos que el microbioma intestinal metaboliza la fibra indigerible transformándola en butiratos, ácidos grasos de cadena corta de alto poder terapéutico. De hecho además de ser antiinflamatorios y anticancerígenos pueden modular la expresión de genes relacionados con numerosas patologías estimulando especialmente la neuroplasticidad y la neurorregeneración; y por ende, la capacidad cognitiva. Y es que incrementan la acetilación y transcripción de genes promotores de factores neurotróficos BDNF, GDNF (Factor neurotrófico derivado de la glía) y otros».
Explicamos asimismo en el reportaje que el principal ácido graso de cadena corta que producen las bacterias en el colon es el ácido butírico -seguido de otros como el valérico, el propiónico y el acético- al ser el que más favorece la eliminación de toxinas y porque además reduce o evita los efectos de los radicales libres presentes en el lumen intestinal, regula los excesos de azúcar y colesterol y mejora la salud e integridad de los enterocitos en general y de los colonocitos en particular. Es más, potencia el sistema inmunitario, regula su actividad inflamatoria, promueve la neurogénesis, estimula el crecimiento neuronal y sináptico, protege y repara los efectos de la isquemia, repara el daño provocado por ciertas enfermedades hereditarias o genéticas, disminuye la formación de placas que da lugar a la ateroesclerosis y protege del cáncer de colon. Incluso parece ser útil en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), patología neurodegenerativa que provoca la apoptosis de las motoneuronas y da lugar a una parálisis progresiva que puede afectar a órganos vitales y llevar finalmente a la muerte.
¿Y dónde se encuentran los butiratos? Pues es en los almidones resistentes, la pectina de la piel y pulpa de frutas y hojas vegetales, la inulina, la cebolla, la alcachofa, los puerros, los fideos konjak, el xilitol, los mucilagos y las gomas guar, arábiga y xantano.
Cabe añadir que seis meses antes ya habíamos dado a conocer en el reportaje Cómo detener el deterioro cognitivo -apareció en el nº 208 correspondiente a octubre de 2017- que mantener un microbioma sano permite a nuestro sistema digestivo producir abundantes butiratos al metabolizar la fibra intestinal prebiótica. Texto en el que entre otros muchos estudios citamos tres que conviene recordar:
-Uno publicado en 2007 por un equipo del Instituto Neuropsiquiátrico Brudnick (EEUU) coordinado por el doctor F. A. Schroeder -apareció en Biological Psychiatry- según el cual los butiratos potencian la secreción de BDNF lo mismo que la fluoxetina (Prozac) pero con la diferencia de que el butirato es inocuo y el fármaco no.
-Un segundo publicado dos años después -en 2009- por un equipo del National Institute of Mental Health de Bethesda (EEUU) coordinado por el Dr. H. J. Kim -apareció en Journal of Neurochemistry- según el cual el butirato de sodio inhibe la histona desacetilasa (HDAC) estimulando la neurogénesis y potenciando la expresión de BDNF.
-Y un tercero publicado en 2016 por un equipo del Burke Medical Research Institute de Nueva York coordinado por la Dra. Megan W. Bourassa -apareció en Neuroscience Letters- en el que se sostiene que el metabolismo de prebióticos de alto porcentaje de fibra genera gran cantidad de butiratos y que éstos llegan a alterar la expresión de varios genes del cerebro evitando la neurodegeneración y promoviendo la regeneración neuronal.
El reportaje agregaba que son muchas las investigaciones que han demostrado que los butiratos inhiben la histona desacetilasa (HDAC) y su capacidad de modular la expresión de varios genes relacionados con varias patologías. Es más, han demostrado mejorar la capacidad cognitiva, especialmente de la memoria y el aprendizaje. Y algunos estudios en ratones que incrementan la acetilación y transcripción de genes promotores de factores neurotróficos BDNF, GDNF (Factor neurotrófico derivado de la glía) y NGF (Factor de crecimiento nervioso). En resumen, los butiratos incrementan la expresión de genes relacionados con la neuroplasticidad y la neurorregeneración.
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